肠道菌群为心血管健康提供新支持
在心血管和代谢健康的研究中，一氧化氮（NO）被广泛认为是一种关键的调节因子，它被称为“明星分子”。作为主要的血管舒张因子，NO对于维持血管的张力和调节新陈代谢至关重要。然而，由于其气体状态的不稳定性和极短的半衰期，NO在临床应用中面临挑战，常常被血液中的血红蛋白快速消除。传统观点认为，NO是在宿主细胞内由内源性一氧化氮合酶（NOS）产生后，与细胞内非血红素铁和巯基配体反应，形成双亚硝酰铁配合物（DNICs）作为NO的稳定存储和运输形式。最近，《细胞》杂志发布了卡罗林斯卡学院的研究成果，为DNICs的起源与作用机制带来了新的见解。
研究显示，肠道中具有硝酸盐还原酶（NR）活性的共生细菌可以有效利用饮食中的无机硝酸盐和非血红素铁，在肠道内合成高生物活性的DNICs。这些复合物能够以完整的形式进入全身循环，并在外周组织中分布，独立于游离NO释放，通过激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）和抑制细胞对亮氨酸的吸收，从而调节mTORC1信号传导，显著改善心血管功能、肥胖和脂肪肝。
传统上，DNICs被视为是由细胞内的NOS生成的NO的衍生物，但此项研究推翻了这一假设，指出DNICs主要是由肠道菌群合成的。研究人员发现，常规小鼠的肝脏和肾脏中可以检测到内源性DNICs，而在无菌小鼠中则没有发现，进一步证明了肠道菌群在DNICs生成中的重要作用。
实验中，当小鼠的饮水中添加无机硝酸盐或结合柠檬酸铁时，DNICs的合成显著增加。同时，将小鼠或人类的粪便菌与硝酸盐和铁共同培养时，也能迅速观察到DNICs的合成。经过一系列筛选，研究发现只有具有完整NR活性的肠道细菌能够完成DNICs的合成。此外，当研究人员使用NOS抑制剂来干扰宿主NO的生成时，小鼠体内的DNICs水平下降约50%。这并不是因为宿主细胞直接利用NOS生成的NO，而是宿主生成的NO在氧化为硝酸盐后被分泌到肠道中，供肠道菌群利用。
相较于游离NO，DNICs在血液中相对稳定，可以通过配体的交换实现长途运输，避开了游离NO被快速清除的命运。同时，DNICs的功能并不依赖于NO的释放。研究表明，DNICs具有强效的血管舒张活性，其半数有效浓度（EC50）仅为10 nM，但在此浓度下DNICs几乎不释放NO。分析机制发现，DNICs能够显著激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC），快速提高细胞内cGMP的浓度；在细胞模型中，DNICs依赖于浓度对L-型氨基酸转运体（LAT）介导的L-亮氨酸摄取产生强烈的抑制作用，从而阻止mTORC1的激活，降低脂质合成相关基因的表达，同时促进乙酰辅酶A羧化酶的磷酸化，抑制脂肪酸合成。
在小鼠的心血管及代谢疾病模型中，口服合成的DNICs或补充硝酸盐与柠檬酸铁能够有效逆转高血压、胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性等问题。在人类肝脏细胞模型中，DNICs同样表现出对脂肪变性的抑制作用。此项研究还揭示了富含蔬菜的饮食对心血管疾病和脂肪肝的预防作用，绿叶蔬菜中的无机硝酸盐与富含非血红素铁的植物性食物相结合，通过肠道共生菌的NR酶催化，持续合成有益的DNICs。
未来，通过调整饮食结构、开发富含特定NR活性菌株的益生菌，或设计新一代直接靶向sGC与LAT通路的稳定DNICs类药物，人类在对抗心血管疾病和代谢综合症的过程中有望实现重要进展。
